Nach den Ereignissen in dem Themenpark Jurassic World auf der Insel Isla Nublar können die Dinosaurier seit vier Jahren frei leben, bis ein Vulkanausbruch ihre Existenz bedroht. Die frühere Parkmanagerin Claire Dearing hat nun die Dinosaur Protection Group (DPG) gegründet - eine Organisation zum Schutz der Dinosaurier. Sie engagiert Owen Grady, einen ehemaligen Dinosaurier-Trainer, welcher beim Park gearbeitet hatte, um ihr zu helfen, die restlich verbliebenen Dinosaurier von der Insel zu retten. Owen will außerdem Blue ausfindig machen, die letzte Überlebende der vier Raptoren, die er einst trainiert und großgezogen hatte. Außerdem bricht ein neu geschaffener Gen-Hybrid namens Indoraptor aus.

Als zwölftes Expeditionsteam der geheimen Organisation Southern Reach werden vier Wissenschaftlerinnen in ein Gebiet geschickt, das als Area X bekannt ist. Seit vor 30 Jahren ein unbekanntes Ereignis den Landstrich erschütterte, überwuchert dort nun die Natur die letzten Überbleibsel menschlicher Zivilisation. Doch ihr Auftrag ist nicht einfach: Die Gruppe soll nicht nur das Areal und seine Tier- und Pflanzenwelt erforschen, sondern auch die Ursachen für das mysteriöse Unglück aufdecken. Die Mitglieder der vorherigen elf Forscherteams starben entweder an Krebs, begingen Suizid oder verschwanden spurlos.

Der mächtige Anführer der Autobots, Optimus Prime (Stimme im Original: Peter Cullen), hat die Erde verlassen. Fernab unserer Welt merkt er, dass seine Heimat Cybertron zerstört wurde. Um sie wiederaufzubauen, braucht Optimus Prime ein Artefakt, das zu Zeiten von König Artus (Liam Garrigan) auf unserem Planeten versteckt wurde. Und die brutale Wahrheit lautet: Nur eine der beiden Welten kann leben - entweder Cybertron oder die Erde. Um letztere zu retten, bildet sich eine ungewöhnliches Bündnis: Cade Yaeger (Mark Wahlberg), der Transformer Bumblebee, der englische Lord Edmund Burton (Anthony Hopkins), die Geschichtsprofessorin Vivien Wembley (Laura Haddock) und die junge Izabella (Isabella Moner) versuchen gemeinsam, den Untergang abzuwenden - in einem Kampf, in dem aus Freunden Feinde werden...