Nachdem der Nuklearwissenschaftler Joe Brody und sein beim US-Militär stationierter Sohn Ford herausfanden, dass der skrupellose Ichiro Serizawa nach einer Beinahe-Reaktorkatastrophe im japanischen Janjira an einer riesigen, urzeitlichen Kreatur herumexperimentiert, konnte gegen das "Muto" getaufte Wesen nur einer etwas ausrichten: Godzilla. Jetzt müssen die Krypto-Zoologen von Monarch allerdings einen Weg finden, gleich mit einer Reihe von Urzeit-Monstern fertig zu werden. Eine entscheidende Rolle dabei spielt die Paleo-Biologin Emma Russell (Vera Farmiga), die einen Weg gefunden hat, via Sonar mit den gigantischen Wesen zu kommunizieren. Neben Godzilla, mit dem vor allem Russells Ex-Ehemann Mark (Kyle Chandler) eine Rechnung offen hat, sind es vor allem dessen Feinde Mothra, Rodan sowie der dreiköpfige King Ghidorah, die den Lebensraum der Menschen für immer zerstören könnten ...

Nachdem durch die randalierenden und genetisch veränderten Affen und den ausgebrochenen Virus die Weltbevölkerung drastisch reduziert wurde, versuchen einige wenige Überlebende ihr Dasein in San Francisco zu fristen. Aber auch bei den Affen ergeben sich Probleme. Der Anführer Caesar muss seine Machtposition in den eigenen Rängen behaupten. Mittlerweile hat er selbst eine Frau und ein Baby. Seinen Artgenossen hat er mittlerweile beigebracht, sich mithilfe einer Zeichenspracheuntereinander zu verständigen. Alles deutet darauf hin, dass der Waffenstillstand zwischen Affen und den überlebenden Menschen nicht von Dauer sein wird. Bald schon wird sich entscheiden, welche der beiden Spezies die Erde in Zukunft dominieren wird.