Leth Qohen ist zwar ein wahrhaftiges Computer-Genie, jedoch lebt er komplett zurückgezogen und einsam in der ausgebrannten Ruine einer alten Kapelle. In seiner Welt sind die sogenannten "Mancams" die Augen und Ohren für die schattenhafte und sagenumwobene Figur des "Management". Leth hat sich bewusst dazu entschieden, ein Einsiedlerleben zu führen, um an einem geheimen Projekt zu arbeiten, welches das Ziel hat, den Sinn der menschlichen Existenz zu erforschen oder dessen Abstinenz. Seine Zurückgezogenheit wird nur sporadisch von Besuchen einer Dame namens Bainsley unterbrochen, mit welcher er darauf meist virtuellen Sex hat, und von dem jungen Bob, der ihm bei seinem Projekt und der Lösung daran unterstützt. Bob hat einen speziellen Anzug entwickelt, mit dessen Hilfe Leth in sein eigenes Ich blicken kann. Gepaart mit seinem Talent für Technologie ist der Wissenschaftler somit in der Lage, seine eigene Seele zu untersuchen und zu dokumentieren.

Der Rechtsanwalt Adam Ewing lernt 1850 mit einem Schiff die Ureinwohner des Südpazifik und ihre Unterdrückung kennen. Der Junge Musiker Robert Forbisher arbeitet 1931 an seinem Wolkenatlas-Sextett und wird dabei von Ewings Tagebuch inspiriert. Die Journalistin Luisa Rey ermittelt 1975 über eine vertuschte Fehlkonstruktion beim Bau eines Atomkraftwerks und erfährt dabei auch von Forbisher. Der Verleger Timothy Cavendish, der Luisa Reys Geschichte veröffentlichen will, wird in der Gegenwart irrtümlich in ein Altenheim eingewiesen. In der nahen Zukunft kämpft die junge Replikantin Sonmi-451, deren Lieblingsfilm die Verfilmung von Cavendishs Lebensgeschichte ist, für die Anerkennung ihrer Menschlichkeit. Schließlich spielt eine Episode in ferner Zukunft, in der die menschliche Zivilisation weitgehend wieder auf den Stand der Steinzeit zurückgefallen ist. Nur ein Hologramm mit den Aufzeichnungen Sonmis kündet von der lange vergangenen Zeit.