Eine Gruppe von Elite-Kämpfern aus den unterschiedlichsten Teilen der Welt landet auf unerklärliche Weise auf einem fremden Planeten. Schon bald ahnen sie warum: Sie wurden geholt, um Teil eines mörderischen Spiels zu werden, in dem sie als Beute ausgesetzt sind. Und die Jäger sind die Predators. Royce führt die skrupellose Gruppe an, die mit Ausnahme des Arztes Edwin aus menschlichen Predators besteht: Söldner, japanische Yakuza, Schwerverbrecher und Mitglieder des Todesschwadrons. Doch die Jäger werden nun selbst gejagt und systematisch eliminiert - von einer neuen Rasse Predators...

Nachdem Selene den Vampir-Ältesten Viktor getötet hat, schwebt sie selbst in Lebensgefahr. Auch bei Vampir-König Marcus findet die Blutsaugerin keinen Schutz, und so begibt sie sich gemeinsam mit dem Hybriden Michael, halb Werwolf, halb Vampir, auf die Flucht. Zu zweit versuchen sie schließlich, hinter die Geheimnisse der Fehde und ihrer jeweiligen Blutlinien zu kommen. Da ahnt Selene noch nicht, dass ausgerechnet Michael die Antwort auf all diese Fragen bei sich trägt, und sie selbst die einzige ist, die den ewigen Krieg beenden kann.

Im zweiten Weltkrieg versuchen Nazi-Wissenschaftler auf dem Gebiet des Okkulten mit Hilfe des bösen Rasputin ein Tor zur Hölle zu öffnen und sieben Götter des Chaos zu ihren Gunsten auf die Erde loszulassen. Eine amerikanische Geheimorganisation unter der Leitung von Professor "Broom" Bruttenholm kann dies verhindern, doch durch das unfertige Tor fällt ihnen ein noch junger Dämon, genannt "Hellboy" in die Hände. Broom erzieht ihn zum Kampf gegen das Böse und in unserer Zeit hat er es sich auf der guten Seite recht gemütlich gemacht, ist sogar heimlich verliebt in die pyrokinetische Liz. Als Rasputin jedoch sich anschickt, seinen Plan zu vollenden, mobilisiert die Organisation alle Kräfte und Hellboy ist mittendrin.