2054: Die Menschen kommunizieren nur noch über ihre "Surrogates" - ferngesteuerte Roboterklone - miteinander, vollkommen isoliert und verlassen von der Außenwelt. Ein scheinbar perfekter Zustand, wäre da nicht eine mysteriöse Mordserie, die diese makellose Welt ins Wanken bringt. Dem Mörder auf der Spur, setzt FBI-Agent Tom Greer in der wirklichen Welt sein Leben aufs Spiel, um das Rätsel zu lösen und die Morde zu stoppen. Dabei muss er auch gegen eine immer größer werdende Widerstandsbewegung ankämpfen. Wem kann er im Kampf Menschen gegen Technologie noch trauen?

Das Jahr 2035: Die Erdoberfläche ist entvölkert, seit eine Virenepidemie die Menschheit 1996 fast gänzlich vernichtet hat. Die wenigen Überlebenden existieren in einem Unterwelt-System. Mit der Hoffnung auf ein besseres Leben schickt man den Sträfling Cole als Zeitboten ins Jahr der Katastrophe zurück, um den Ursprung der Apokalypse herauszufinden. Versehentlich gerät er zunächst ins Jahr 1990 und in eine Irrenanstalt. Dort warnt ihn der verwirrte Jeffrey vor den "12 Monkeys". Haben sie mit den Viren zu tun? Endlich im Jahr 1996, spürt Cole mit der Psychiaterin Kathryn diese Vereinigung auf und macht eine verblüffende Entdeckung...