Im Los Angeles des Jahres 2028 versinken die Straßen der Stadt im Chaos eines außer Kontrolle geratenen Bürgeraufstands: Für Waikiki (Sterling K. Brown) und seine Kumpanen die perfekte Gelegenheit eine Bank zu überfallen. Als ihr Raubzug vom Kugelhagel der Polizei unterbrochen wird, bleibt der schwerverletzten Gang nur ein Ort, an den sie sich retten kann: Hotel Artemis - ein längst zum Mythos erklärtes, geheimes Krankenhaus für Schwerverbrecher. Unter der Obhut der Schwester (Jodie Foster) und ihrem Assistenten (Dave Bautista) glaubt sich Waikiki zunächst sicher. Doch der wahre Ärger beginnt, als plötzlich weitere Outlaws im Hotel einchecken!

Vor einiger Zeit sah es noch danach aus, als würde Jake Pentecost eine glorreiche Zukunft als Jaeger-Pilot beschieden sein, der mit seinen Fähigkeiten dabei hilft, die Menschheit vor den monströsen Kaiju zu beschützen. Damit hätte er in die Fußstapfen seines Vaters treten können, der einst den Widerstand gegen die Monster aus einer anderen Welt anführte. Aber weil dieser in seine Ziehtochter Mako mehr Hoffnungen legte und Jake dessen Erwartungen nie wirklich zu erfüllen vermochte, verabschiedete er sich vom Pilotentraining und landete in der Unterwelt, wo er sich zum Dieb und Schwarzmarkthändler mauserte. Doch die Welt braucht ihn: Eine nie zuvor gesehene Bedrohung schickt sich dazu an, Städte in Schutt und Asche zu legen und Mako führt eine neue Generation junger Jaeger-Piloten an, zu der sich auch Jake gesellen soll.