Die Gefahr ist gebannt, die Lava spuckenden Taranteln besiegt - das dachten die Überlebenden des Spinnen-Angriffs zumindest. Doch sie werden eines Besseren belehrt: Ausgerechnet in Florida, wo Raya eigentlich nur ihre Schulferien genießen wollte, tauchen die mutierten Achtbeiner wieder auf und wollen die Menschheit endgültig vernichten. Rayas Vater, der kampferprobte Arachnid-Killer und angesagte Filmstar Colton West, verlässt sofort die Dreharbeiten zu seinem neuen Blockbuster und sagt den fiesen Spinnentieren den Kampf an. Zusammen mit seinem besten Freund Marty, seinem Assistenten Kyle und durchschlagender Feuerkraft setzt er alles daran, die Bedrohung ein für alle Mal aus der Welt zu schaffen und stellt sich dafür auch der gefürchteten Oberspinne Gargantulantula...

Los Angeles im Jahr 2045: Detective Hammond ist alles andere als begeistert, als sich sein neuer Partner als Android entpuppt. Dennoch raufen sich die beiden zusammen, um gemeinsam in die 'Zone' vorzudringen, ein abgesperrtes Gebiet der Stadt, in dem verarmte Menschen leben, die von einer unheilbaren und schweren Viruserkrankung befallen sind. Dort sollen sie Helen, die Tochter des Bürgermeisters Jacobs, retten. Während ihrer Mission finden die ungleichen Polizisten heraus, was die Bewohner der 'Zone' wirklich krank gemacht hat, woraufhin sie mit Hilfe der Technologie des Roboters den weiteren Krankheitsausbruch stoppen wollen. Dadurch geraten sie selbst ins Visier einer gefährlichen Regierungsverschwörung, in die auch der Bürgermeister verstrickt ist.