Nachdem Baron Zemos Familie bei der Schlacht von Sokovia ums Leben kam, wofür er die Avengers verantwortlich machte und daher den tückischen Plan entwickelte, Iron Man und Captain America gegeneinander aufhetzen, gibt es auf der Erde nun zwei Superhelden-Teams. Die zwei rivalisierenden Parteien sind von moralischen Konflikten zerfressen. Die von Tony Stark angeführten Avengers arbeiten gemäß dem Sokovia-Abkommen nun ganz offiziell für die Vereinten Nationen, und Captain America führt aus dem Untergrund heraus ebenfalls ein Team von Superhelden an. Dann sehen sie sich allerdings der größten Bedrohung ausgesetzt, die sie jemals erlebt haben. Sie müssen es mit dem Titanen Thanos aufnehmen, der mithilfe der Infinity-Steine die gesamte Galaxie unterjochen will. Doch nicht nur die Avengers sehen im Bösewicht Thanos einen Feind. Auch Star-Lord, Rocket Raccoon und andere der Guardians of the Galaxy wurden bereits von ihm verfolgt.

Aufgrund von Bodenschätzen außerirdischen Ursprungs ist das afrikanische Königreich Wakanda unermesslich reich. Nur hier kommt das Vibrationen jeder Art und Stärke absorbierende Mineral Vibranium vor - Captain America verdankt Wakanda seinen Schild. Den Bewohnern von Wakanda ist sehr daran gelegen, vor den Augen Fremder verborgen zu bleiben. Reichtum weckt Begehrlichkeiten, und es braucht einen starken Führer, ihn zu verteidigen: Black Panther! Die Verantwortung des Black Panther wird vom König Wakandas an den jeweiligen Nachfolger weitergegeben. Und so nimmt T'Challa (Chadwick Boseman) die Bürde und die Würde des ihm vorbestimmten Schicksals von seinem Vater T'Chaka nach dessen tragischen Tod entgegen.

Als bei einem Einsatz der Avengers in Lagos zwar der Diebstahl eines biologischen Kampfstoffes verhindert wird, dabei aber mehrere Zivilisten sterben, beschließen die Vereinten Nationen ein neues Gesetz, das die Avengers unter ihre Aufsicht bringen soll. Während Tony Stark alias Iron Man für eine Kontrolle der Superhelden votiert, stimmt Steve Rogers alias Captain America für ihre Unabhängigkeit. Auch die Teammitglieder sind uneinig und verteilen sich auf die beiden Wortführer. Als ein Bombenattentat auf jene UN-Versammlung verübt wird und man als vermeintlichen Schuldigen Steves alten Freund Bucky Barnes, nun als Winter Soldier bekannt, ausmacht, verschärft sich die Lage. Nachdem Steve Anweisungen missachtet und versucht Bucky auf eigene Faust zu stellen, damit dieser bei seiner Verhaftung nicht getötet wird, kommt es zu immer offeneren Animositäten zwischen den Superhelden ...