Als in einer kleinen Hinterwaldgemeinde eine schwarze, ölähnliche Substanz aus den Bohrlöchern einer Baustelle quillt und jeden Bauarbeiter, der damit in Berührung kommt, in einen halluzinierenden Amokläufer verwandelt, ist es zunächst nur der episkopale Jungbischof Douglas, der als einsame Stimme der Vernunft einen Zusammenhang zieht zwischen Umweltzerstörung, indianischem Kulturerbe und dem Bau eines Palasthotels im Naturschutzgebiet. In einer attraktiven jungen Eventmanagerin findet er eine Mitstreiterin beim Versuch, das Schlimmste zu verhindern.

Als Alice in einem Labor der Umbrella Corp. aufwacht ist sie mit dem T-Virus infiziert. Doch statt zu einem Zombie zu mutieren ist sie stärker, schneller und ihre Sinne sind außergewöhnlich scharf.Ausgerüstet mit diesen biogenetischen "Optimierungen" versucht Alice, zusammen mit der abtrünnigen Umbrella Agentin Jill, im verwüsteten Raccoon City zu überleben und der Stadt, den hungrigen Untoten, sowie Umbrella Soldaten zu entkommen. Wäre da nicht der Super-Mutant Nemesis...