Ein Einsatzteam der Feuerwehr wird in ein Mietshaus gerufen - für Reporterin Angela und ihren Kameramann die Gelegenheit, für das TV-Format "The Night Shift" Feuerwehrmann Jake und seine Kollegen im nächtlichen Routine-Einsatz zu filmen. Ein Polizist führt den Trupp zu einer alten und sehr verwirrten Dame, die ihn zum Dank niederbeißt. Als sie den Schwerverletzten notversorgen wollen, sind die Ausgänge verrammelt, denn die Polizei hat das mehrstöckige Gebäude abgeriegelt und unter Quarantäne gestellt.

20 Jahre ist es her, dass Aliens die Erde attackierten und die Hälfte der Bevölkerung auslöschten. Vor allem der mutigen Mission des Piloten Steven Hiller und des Satellitentechnikers David Levinson verdanken wir es, dass die Außerirdischen 1996 besiegt wurden - tragischerweise kam Hiller dann 2007 ums Leben, als er einen Alien-Hybrid-Fighter testete. Und 2016 wird er umso mehr vermisst, als sich die Warnung des Ex-Präsidenten Whitmore bewahrheitet und die Außerirdischen einen neuen, noch verheerenden Angriff starten! Die Menschheit, die in bis dato nie gekannter Einigkeit ein mit Alien-Technologie erweitertes Verteidigungssystem schuf, steht vor ihrer größten Herausforderung. Die Hoffnungen ruhen auf den jungen Kampfpiloten Jake und Dylan, dem Sohn des verstorbenen Steven Hiller...