Nach den Ereignissen in dem Themenpark Jurassic World auf der Insel Isla Nublar können die Dinosaurier seit vier Jahren frei leben, bis ein Vulkanausbruch ihre Existenz bedroht. Die frühere Parkmanagerin Claire Dearing hat nun die Dinosaur Protection Group (DPG) gegründet - eine Organisation zum Schutz der Dinosaurier. Sie engagiert Owen Grady, einen ehemaligen Dinosaurier-Trainer, welcher beim Park gearbeitet hatte, um ihr zu helfen, die restlich verbliebenen Dinosaurier von der Insel zu retten. Owen will außerdem Blue ausfindig machen, die letzte Überlebende der vier Raptoren, die er einst trainiert und großgezogen hatte. Außerdem bricht ein neu geschaffener Gen-Hybrid namens Indoraptor aus.

Diane (Laura Cayouette), Molly (Allisyn Ashley Arm) und Rick (Michael Papajohn) fahren in die Ozark-Mountains in Arkansas, um sich eine Auszeit zu gönnen. Nahe des idyllischen Orts in einer Kleinstadt findet auch gerade das alljährliche Feuerwerksfestival statt, weswegen nicht wenige auf den gleichen Gedanken gekommen und für ein paar Tage angereist sind. Doch der erholsame Teil des Familienurlaubs endet abrupt, als gefährliche Bullenhaie aus den Tiefen des Sees auftauchen und alles und jeden angreifen, der ihnen in die Quere kommt. Dabei fallen einzelne Finger, Arme und Menschen den Bestien mit ihren scharfen Zähnen zum Opfer. Aus dem geplanten Aufenthalt wird also schnell ein knallharter Kampf ums Überleben: Um den tödlichen Angriffen zu entkommen, decken sich die Urlauber mit ausgefallenen Waffen ein und schlagen zurück.

Nachdem durch die randalierenden und genetisch veränderten Affen und den ausgebrochenen Virus die Weltbevölkerung drastisch reduziert wurde, versuchen einige wenige Überlebende ihr Dasein in San Francisco zu fristen. Aber auch bei den Affen ergeben sich Probleme. Der Anführer Caesar muss seine Machtposition in den eigenen Rängen behaupten. Mittlerweile hat er selbst eine Frau und ein Baby. Seinen Artgenossen hat er mittlerweile beigebracht, sich mithilfe einer Zeichenspracheuntereinander zu verständigen. Alles deutet darauf hin, dass der Waffenstillstand zwischen Affen und den überlebenden Menschen nicht von Dauer sein wird. Bald schon wird sich entscheiden, welche der beiden Spezies die Erde in Zukunft dominieren wird.