Auf der Erde sind im 26. Jahrhundert 300 Jahre nach dem großen Krieg die gesellschaftlichen Systeme zerfallen. Bei seiner Suche nach Cyborg-Technologie rettet der mysteriöse Wissenschaftler Dr. Ido aus einem Schrotthaufen eine weibliche Cyborg. Er flickt die künstliche Frau, deren Körper bis auf ihr menschliches Gehirn aus Maschinenteilen besteht, wieder zusammen, und wird zu einer Art Ersatzvater für sie. Doch Alita ist ein gefährliches Wesen. Sie kann sich nicht erinnern, wer sie ist oder woher sie kommt. Dr. Ido jedoch glaubt, dass sie diejenige ist, die den Kreislauf von Tod und Zerstörung, der von Tiphares zurückgelassen wurde, durchbrechen kann. Um ihrer wahren Bestimmung zu folgen, muss Alita kämpfen und töten. Als ein Geschenk des Himmels ist sie doch auch ein Engel des Todes.

Ex-Marine Jake Sully nimmt auf dem Planeten Pandora an einem Experiment unter der Leitung der Wissenschaftlerin Dr. Grace Augustine teil. Als er sich im genetisch manipulierten Körper der Ureinwohner in die schöne Neytiri verliebt, gerät er zwischen die Fronten eines skrupellosen Konzerns und dem naturverbundenen Volk der Na'vi. Jake muss sich entscheiden, auf welcher Seite er steht - in einem ungleichen Kampf, in dem es um das Schicksal einer einzigartigen Welt geht ...