Als zwölftes Expeditionsteam der geheimen Organisation Southern Reach werden vier Wissenschaftlerinnen in ein Gebiet geschickt, das als Area X bekannt ist. Seit vor 30 Jahren ein unbekanntes Ereignis den Landstrich erschütterte, überwuchert dort nun die Natur die letzten Überbleibsel menschlicher Zivilisation. Doch ihr Auftrag ist nicht einfach: Die Gruppe soll nicht nur das Areal und seine Tier- und Pflanzenwelt erforschen, sondern auch die Ursachen für das mysteriöse Unglück aufdecken. Die Mitglieder der vorherigen elf Forscherteams starben entweder an Krebs, begingen Suizid oder verschwanden spurlos.

Der Motor für das Fortbestehen einer Art ist die Mutation, die unter bestimmten sich ändernden Umweltbedingungen sich von größtem Vorteil erweist. Noch sah sich immer der Mensch, der Homo sapiens, als die Krone der Schöpfung. Doch nun - mit dem Auftritt der Mutanten - sehen sich die Menschen in ihrer Alleinstellung bedroht vom Homo sapiens superior. Und tatsächlich sollen sie von ihrem Thron gestürzt werden. Denn keiner Vertritt mehr die Maxime des Survival of the Fittest als Apocalypse, der erste der Mutanten. Doch Apocalypse ist wenig zimperlich im Kampf ums Überleben, auch Mutanten, die Schwäche zeigen, müssen ausgetilgt und vernichtet werden. Und so müssen die Menschen und die Mutanten um Professor Xavier und Magneto Seite an Seite stehen, um gegen Apocalypse und seinen Selektionsdruck eine Chance zu haben.