Die Frage lautet: Was werden die Menschen tun, wie werden sie sich fühlen, wenn der Weltuntergang unmittelbar bevorsteht? Dodge klammert sich zunächst an seinen üblichen Alltag. Als er einen mit Verspätung fehlgeleiteten Brief von seiner alten Highschool-Flamme Olivia, der Liebe seines Lebens, erhält, steht für ihn fest, dass er sich sofort auf den Weg zu ihr machen muss. Den Brief hatte ihm seine Nachbarin Penny, die ihr Leben in vollen Zügen genießt und nichts allzu ernst nimmt, überreicht, aber jetzt beschließt, die letzten Tage vor dem Weltuntergang im Kreise ihrer Familie zu verbringen. Die beiden ungleichen Reisegefährten machen sich auf den Weg. Es beginnt ein Roadtrip voller bizarrer, tragischer und komischer Begegnungen, bei dem die beiden feststellen, dass sie viel gemein haben, und dass es manchmal nicht mehr braucht als einen guten Freund - und vielleicht ein kleines bisschen mehr... insbesondere, wenn die Welt untergeht.

Den beiden Gegenspielern Megamind und Megaman wurde der Kampfgeist schon in die Wiege gelegt. Von unterschiedlichen Planeten stammend, wurden beide von ihren Eltern ins All gefeuert, als es dort für die Kleinen zu gefährlich wurde.Viele Jahre später treibt Megamind als legendärer Superbösewicht auf der Erde sein Unwesen und der einzige Grund, weshalb sein Plan, die Stadt Metro City zu erobern, bislang noch nicht aufgegangen ist, ist eben sein Erzrivale Megaman, denn der maskierte Superheld konnte Megaminds Vorhaben stets vereiteln. Doch eines Tages tappt Metroman doch in eine heimtückische Falle von Megamind und kommt dabei ums Leben.