Nachdem der Nuklearwissenschaftler Joe Brody und sein beim US-Militär stationierter Sohn Ford herausfanden, dass der skrupellose Ichiro Serizawa nach einer Beinahe-Reaktorkatastrophe im japanischen Janjira an einer riesigen, urzeitlichen Kreatur herumexperimentiert, konnte gegen das "Muto" getaufte Wesen nur einer etwas ausrichten: Godzilla. Jetzt müssen die Krypto-Zoologen von Monarch allerdings einen Weg finden, gleich mit einer Reihe von Urzeit-Monstern fertig zu werden. Eine entscheidende Rolle dabei spielt die Paleo-Biologin Emma Russell (Vera Farmiga), die einen Weg gefunden hat, via Sonar mit den gigantischen Wesen zu kommunizieren. Neben Godzilla, mit dem vor allem Russells Ex-Ehemann Mark (Kyle Chandler) eine Rechnung offen hat, sind es vor allem dessen Feinde Mothra, Rodan sowie der dreiköpfige King Ghidorah, die den Lebensraum der Menschen für immer zerstören könnten ...

Johnny Storm seine Schwester Sue, Reed Richards und Ben Grimm sind vier Freunde, die einen Forschungsunfall mit einschneidenden Veränderungen erleben: Nachdem Tüftler und Genie Reed die Grundlagen für das entsprechende Verfahren entwickelt hat, werden die Vier in ein Paralleluniversum teleportiert und verfügen danach über Superkräfte. Storm wird zur menschlichen Fackel, Sue kann unsichtbar werden, Reed seine Gliedmaßen gummiartig verlängern und Grimm verwandelt sich in den klobigen Steinkoloss "Das Ding". Doch die neuen Fähigkeiten sind keine harmlose Spielerei, sie wecken das Interesse des Militärs - und das des sinisteren Forschers Dr. Victor von Doom, der ausgerechnet in Johnnys und Sues Vater Dr. Franklin Storm einen Mentor fand...