Um sich vor ihren Feinden zu verstecken, schleppt Captain Smek sein außerirdisches Volk, die Boov, von Planet zu Planet. Nur um immer wieder festzustellen, dass nicht jeder Planet als Zufluchtsort geeignet ist: Fleischfressende Würmer, Laser-Tintenfische und Lava-Einöden sind schließlich nicht das, was sich die Boovs für ihre neue Heimat vorgestellt haben. Nach einer langen, kräftezehrenden Reise durchs Weltall deutet sich aber doch noch ein glückliches Ende für die friedlichen Aliens an: Bis auf den seltsamen Namen "Erde" scheint dieser Planet perfekt. Kurzerhand beginnen die Boovs, die menschliche Bevölkerung umzusiedeln. Als ein Außerirdischer namens Oh aber den Fehler macht, ihren gefürchteten Feinden den neuen Aufenthaltsort der Boovs zu verraten, ist auch in der neuen Heimat niemand mehr sicher. Um seinen Missgeschick wieder auszubügeln, begibt sich Oh deshalb gemeinsam mit dem Teenager-Mädchen Tip, das der Umsiedlung entkommen ist, auf eine abenteuerliche Reise um die Welt...

Den beiden Gegenspielern Megamind und Megaman wurde der Kampfgeist schon in die Wiege gelegt. Von unterschiedlichen Planeten stammend, wurden beide von ihren Eltern ins All gefeuert, als es dort für die Kleinen zu gefährlich wurde.Viele Jahre später treibt Megamind als legendärer Superbösewicht auf der Erde sein Unwesen und der einzige Grund, weshalb sein Plan, die Stadt Metro City zu erobern, bislang noch nicht aufgegangen ist, ist eben sein Erzrivale Megaman, denn der maskierte Superheld konnte Megaminds Vorhaben stets vereiteln. Doch eines Tages tappt Metroman doch in eine heimtückische Falle von Megamind und kommt dabei ums Leben.