Nachdem der Nuklearwissenschaftler Joe Brody und sein beim US-Militär stationierter Sohn Ford herausfanden, dass der skrupellose Ichiro Serizawa nach einer Beinahe-Reaktorkatastrophe im japanischen Janjira an einer riesigen, urzeitlichen Kreatur herumexperimentiert, konnte gegen das "Muto" getaufte Wesen nur einer etwas ausrichten: Godzilla. Jetzt müssen die Krypto-Zoologen von Monarch allerdings einen Weg finden, gleich mit einer Reihe von Urzeit-Monstern fertig zu werden. Eine entscheidende Rolle dabei spielt die Paleo-Biologin Emma Russell (Vera Farmiga), die einen Weg gefunden hat, via Sonar mit den gigantischen Wesen zu kommunizieren. Neben Godzilla, mit dem vor allem Russells Ex-Ehemann Mark (Kyle Chandler) eine Rechnung offen hat, sind es vor allem dessen Feinde Mothra, Rodan sowie der dreiköpfige King Ghidorah, die den Lebensraum der Menschen für immer zerstören könnten ...

Nach dem tragischen Unfalltod seiner geliebten Familie, versucht der Neurowissenschaftler Will Foster alles, um sie zurück ins Leben zu holen. Der brillante Forscher experimentiert schließlich schon lange damit, Teile des Gehirns von Menschen in Roboterkörper zu transferieren. Was eigentlich verwundeten Soldaten helfen sollte, könnte jetzt seine Familie retten. Unterstützt wird er von seinem Kollegen Ed, mit dessen Hilfe ihm sein (illegaler) Plan zu gelingen scheint. Doch bald stellt sich für Will eine schwierige Frage: Er hat nur drei neue Körper für seine tote Frau und ihre gemeinsamen drei Kinder. Er muss also entscheiden, wen er nicht retten wird...