Gerade erst sind in Guardians of the Galaxy aus Feinden Freunde geworden und schon machen die fünf Verbündeten gemeinsam das All unsicher. Peter Quill, Gamora, Rocket Raccoon, Groot und Drax the Destroyer bereisen als Weltraum-Abenteurer diesmal nicht nur bereits bekannte Orte, sondern stoßen auch in neue Winkel der Galaxie vor. Nachdem die vergangenen Erlebnisse ihnen einige Rätsel aufgegeben haben, machen sie sich nun daran, diese zu lösen. "?Star-Lord' Peter Quill hat beispielsweise gerade entdeckt, dass er nicht rein menschlicher Herkunft ist, und - auch wenn er es noch nicht weiß - rückt ein Zusammentreffen mit seinem Vater nun in greifbare Nähe.

Gift gegen Gift, Feuer gegen Feuer? Das zumindest scheint der Gedanke der amerikanischen Geheimagentin Amanda Waller zu sein, als sie einen heiklen Entschluss fasst: Um einer geheimnisvollen und unbesiegbar erscheinenden Bedrohung endgültig das Handwerk zu legen, gebraucht es mehr als nur hochgerüstete Soldaten auf einem Himmelfahrtskommando. Man braucht ganz einfach die gemeingefährlichsten Fieslinge, die derzeit im Gefängnis vor sich hin schmoren, denn die haben offenbar nichts mehr zu verlieren. Doch die illustre Truppe, zu der Knalltüten wie die exzentrische Harley Quinn, Deadshot, Rick Flag und Captain Boomerang gehören, merkt schnell, dass sie im Zweifelsfall einfach nur entbehrliches Kanonenfutter und Sündenbock sein soll. Da stellt sich ihnen unweigerlich die Frage, ob sie überhaupt noch den Auftrag ausführen sollen, was ihren sicheren Tod bedeuten würde, oder ob sie sich lieber selbst retten ...

In naher Zukunft beginnt eine insektenartige Alienrasse - die sogenannten Mimics, mit einer Invasion der Erde. Mit ihrer überlegenen Technologie zerstören die Mimics unerbittlich Städte und ganze Länder, das menschliche Militär ist so gut wie machtlos. Doch noch ist nicht alle Hoffnung verloren, denn die militärischen Kräfte der ganzen Welt haben sich verbündet, um in einer letzten Offensive gegen das übermächtige Alienheer in die Schlacht zu ziehen. In diesem gigantischen Selbstmordkommando findet sich auch der degradierte Lt. Col. Bill Cage wieder. Er stirbt während der Schlacht, aber unglaublicherweise erwacht er daraufhin wieder am Morgen desselben Tages.

Als der zunächst unscheinbar wirkende John die Bar betritt, ahnt der Barkeeper noch nicht, was nun auf ihn zukommt. John überredet ihn zu einer Wette und verspricht ihm, die außergewöhnlichste Geschichte auf Lager zu haben, die dem Barkeeper je zu Ohren gekommen ist. Der Wetteinsatz besteht aus einer Flasche Whiskey. Bereits bei den ersten Worten von John wird dem Barkeeper klar, das er verloren hat: "Als ich ein kleines Mädchen war..." Was nun folgt, ist die traumatische Geschichte von der Kindheit, Jugend und Erwachsenenzeit Johns als Jane, die nach einer Geschlechtsumwandlung zum verbitterten, einsamen John wurde. Der Barkeeper, der einst als Zeitreise Agent tätig war, bietet seinem Gegenüber an, den Menschen ungestraft zu töten, der sein Leben ruiniert hat.