Zehn lange Jahre folgte FBI-Agent Archer der Blutspur des Superverbrechers Castor Troy. Doch jetzt, wo dieser halbtot geschossen vor ihm liegt, kann er sich nicht darüber freuen. Denn leider hatte Troy zuvor noch Zeit, eine verheerende Bombe irgendwo in L.A. zu deponieren. Archer bleibt nur eine Möglichkeit - er muß die Identität des verhaßten Widerparts annehmen, um an das Versteck der Bombe zu kommen. Ein revolutionärer Fortschritt in der kosmetischen Chirurgie macht's möglich - leider nicht nur in eine Richtung.

In Blade: Trinity bekommt es der Daywalker zum ersten Mal mit dem Vampir aller Vampire Drake alias Dracula zu tun. Dieser, gespielt von Prison Break - Star Dominic Purcell, wird von einer Gruppe Vampire aus seinem Grab befreit, mit dem Ziel sie alle zu Daywalkern zu transformieren. Nach Whistlers Tod muss Blade mit der Untergrundorganisation Nightstalker zusammen arbeiten, die auch in den Kampf gegen Vampire geht. Zu dieser gehört neben Whistlers Tochter Abigail auch der Draufgänger Hanibal King. Ziel der Gruppe ist es, mit dem von ihnen entwickelten Virus Day Star alle Vampire zu vernichten. Dafür brauchen sie jedoch als letztes Element einen Tropfen von Drakes Blut, der das Virus erst wirkungsvoll genug macht. Die Schlacht zwischen den Nightstalkern rund um Blade und den Vampiren beginnt.