Die junge und attraktive Kirby Lane befindet sich in ihrem Auto auf dem Weg durch die Wüste, als das Worst-Case-Szenario eintritt: Ihr Auto hat eine Panne. Ohne Aussicht auf schnelle Hilfe, der brütenden Hitze ausgesetzt und mit nur wenig Wasser, beginnt für Kirby ein wahrer Albtraum. Doch das ist nur der Anfang, da der wahre Schrecken noch auf sie wartet, als allerorts plötzlich Zombies auftauchen

Der geplante Familienurlaub zum Lake Tahoe wird für die Familie Carver zu einem wahren Horrortrip, als sie auf ihrer Route durch die Wüste von Nevada auf den wahnsinnigen Deputy Collie Entragian treffen. Unter einem Vorwand lockt er sie in seine Stadt, Desperation, wo er die Familie sofort ins Gemeindegefängnis steckt und die kleine Tochter der Carvers die Treppe hinunter stößt, woraufhin diese stirbt. Nach und nach stellt sich heraus, dass der verrückte Polizeibeamte nahezu jeden Einwohner der Stadt getötet hat und dass er offenbar über übersinnliche Kräfte verfügt, die es ihm ermöglichen, mit Tieren zu kommunizieren und diese zu beherrschen.