Earl Stone ist ein alter Mann in seinen Achtzigern, der mittellos und einsam nach der Schließung seines Geschäfts einen Job annimmt, bei dem er eigentlich nur fahren und transportieren muss. Doch dann stellt sich heraus, dass der wichtigste Auftraggeber das mexikanischen Kartell ist und die Ware in Wirklichkeit eine ziemlich heiße Ware ist...

Im Los Angeles des Jahres 2028 versinken die Straßen der Stadt im Chaos eines außer Kontrolle geratenen Bürgeraufstands: Für Waikiki (Sterling K. Brown) und seine Kumpanen die perfekte Gelegenheit eine Bank zu überfallen. Als ihr Raubzug vom Kugelhagel der Polizei unterbrochen wird, bleibt der schwerverletzten Gang nur ein Ort, an den sie sich retten kann: Hotel Artemis - ein längst zum Mythos erklärtes, geheimes Krankenhaus für Schwerverbrecher. Unter der Obhut der Schwester (Jodie Foster) und ihrem Assistenten (Dave Bautista) glaubt sich Waikiki zunächst sicher. Doch der wahre Ärger beginnt, als plötzlich weitere Outlaws im Hotel einchecken!