Als zwölftes Expeditionsteam der geheimen Organisation Southern Reach werden vier Wissenschaftlerinnen in ein Gebiet geschickt, das als Area X bekannt ist. Seit vor 30 Jahren ein unbekanntes Ereignis den Landstrich erschütterte, überwuchert dort nun die Natur die letzten Überbleibsel menschlicher Zivilisation. Doch ihr Auftrag ist nicht einfach: Die Gruppe soll nicht nur das Areal und seine Tier- und Pflanzenwelt erforschen, sondern auch die Ursachen für das mysteriöse Unglück aufdecken. Die Mitglieder der vorherigen elf Forscherteams starben entweder an Krebs, begingen Suizid oder verschwanden spurlos.

In einer verschlafenen Kleinstadt im US-Bundesstaat Mississippi macht jeder sein eigenes Ding - auch John und seine Freundin Rosie die ihr abgelegenes Haus als Drogenumschlagplatz für Johns Onkel Neil nutzen. Wesentlich schlimmer scheint es aber bei ihrem Nachbarn Troy und dessen zwei erwachsenen Söhnen zuzugehen. Eines Tages beobachtet Rosie durch ihr Teleskop, wie jemand auf deren Grundstück eine Leiche durch den Garten schleppt. Als Josh dann wenig später nach Hause kommt, ist seine Freundin allerdings wie vom Erdboden verschluckt, woraufhin er beschließt, das Nachbarhaus einmal genauer unter die Lupe zu nehmen. Dort macht er jedoch nicht nur eine schreckliche Entdeckung, sondern bringt schnell auch sein eigenes Leben in größte Gefahr.