Der geplante Familienurlaub zum Lake Tahoe wird für die Familie Carver zu einem wahren Horrortrip, als sie auf ihrer Route durch die Wüste von Nevada auf den wahnsinnigen Deputy Collie Entragian treffen. Unter einem Vorwand lockt er sie in seine Stadt, Desperation, wo er die Familie sofort ins Gemeindegefängnis steckt und die kleine Tochter der Carvers die Treppe hinunter stößt, woraufhin diese stirbt. Nach und nach stellt sich heraus, dass der verrückte Polizeibeamte nahezu jeden Einwohner der Stadt getötet hat und dass er offenbar über übersinnliche Kräfte verfügt, die es ihm ermöglichen, mit Tieren zu kommunizieren und diese zu beherrschen.

Halloween 1969: Der junge Kunststudent Alan hat Schwierigkeiten, seinen Platz in der Welt zu finden. Geplagt von alptraumhaften Todesvisionen, versucht er sich das Leben zu nehmen. Das Vorhaben scheitert zwar, doch nach seiner Genesung wird er von seiner Freundin verlassen. Zu allem Überfluss erfährt er wenig später auch noch, dass seine Mutter einen Schlaganfall erlitten hat und nun, dem Tod nahe, im Krankenhaus liegt. Daraufhin fasst Alan den Entschluss, die USA per Anhalter zu durchqueren, um seine einzige noch lebende Verwandte zu besuchen. Dabei steigt er ins Auto des mysteriösen George, den ein düsteres Geheimnis umgibt und der Alan zu einer höllischen Odyssee durch seine seelischen Abgründe entführt.