Zwei Jahre sind vergangen, seitdem Leo Barnes sich während der Purge-Nacht im letzten Moment dagegen entschied, an dem Mann Rache zu üben, der Schuld am Tod seiner Tochter hatte. Es ist Wahljahr und mittlerweile arbeitet er als Sicherheitschef der Senatorin Charlie Roan. Mitten in ihrer Präsidentschaftskampagne steht die alljährliche Purge-Nacht bevor, die ihre politischen Gegner natürlich nicht ungenutzt lassen wollen. Nach einem hinterhältigen Verrat ist die bedingungslose Jagd auf die Senatorin eröffnet und Leo hat alle Hände voll zu tun, die Senatorin aus der Schusslinie zu bringen und die Nacht zu überleben ...

Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Das junge Paar Brooke und Lance wird nach einem Autounfall ins Krankenhaus eingeliefert. Als Brooke aufwacht, teilt ihr die Krankenschwester Barb mit, dass Lance schwer verletzt sei. Da Brooke wieder arbeiten muss, engagiert sie die ebenso attraktive wie undurchsichtige Krankenschwester Chloe, um ihren Freund zu pflegen. Leider scheint sich Lances Gesundheitszustand bald zu verschlechtern.

Die junge Jurastudentin Aylin weiß genau, was sie will: Anwältin werden. Um ihr Studium zu finanzieren, arbeitet sie als Escort-Mädchen. Weil sie sich gegen einen zudringlichen Geschäftsmann wehren musste, drohen nun fünf Jahre Gefängnis. Von der Polizei kommt ein Angebot, auf das sie sich in ihrer Not einlässt: Als Lockvogel kann Aylin ihre Strafe abwenden und sogar weiter Jura studieren. Drogenfahnder Jan und dessen Chefin Hannah setzen sie auf den Schmuggler Musab an, um ihn auf frischer Tat zu verhaften. Wie gefährlich der clevere Clanchef sein kann, sagen beide aber nicht. Mit ihren Mitteln lässt sich die Informantin auf das riskante Spiel ein.

Nachdem Jason Bourne in den vorangegangenen drei Teilen nicht nur sein Gedächtnis, sondern auch seine Freundin verloren hat und einen eigenen Feldzug gegen die ihn jagende CIA antrat, um endlich hinter das Geheimnis seiner Vergangenheit zu gelangen, ist er mithilfe von Nicki Parsons untergetaucht. Doch das Leben eines auf der Flucht lebenden Agenten mit besonders modifizierten Fähigkeiten kann nie lange ruhig bleiben. Denn inzwischen weiß Jason Bourne zwar, wer er ist, aber nicht, was diejenigen, die ihn erschaffen hatten, mit ihm vorhatten. Also versucht er - verfolgt von der CIA - die versteckten Wahrheiten in seiner Vergangenheit zu finden.