Einst war Danny Parker ein aufstrebender Jazzmusiker und mit einer wunderschönen Frau verheiratet, jetzt ist er tief in den Drogensumpf gesunken - einer von vielen Speed-Freaks, die den Boden der Stadt der Engel besetzen und nicht selten mit ihrem Blut verkleistern. Doch Danny hat noch ein paar Geheimnisse in petto: Erstens arbeitet er als Informant für die Cops, zweitens strebt er ausgeklügelte Rache für sein persönliches Unglück an und drittens ist er frisch verliebt.

Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

In der sonnigen Bay Area San Franciscos beginnt 1968 eine grausame Mordserie. Der unbekannte Killer lauert verliebten Pärchen auf und bringt sie um. Anschließend führt er Polizei und Presse mit kryptischen Briefen, in denen er sich Zodiac nennt und seiner Untaten brüstet, an der Nase herum. Zeitungsreporter und Fahnder aus vier Distrikten suchen nach dem Mörder. Als ein Teenager seine Attacken überlebt und ihn als weiß Maskierten beschreibt, bricht Panik in der Stadt aus. Der unlösbare Fall wird bald zur Obsession für die vier Detectives.

Christopher Walken spielt in diesem Film den Erzengel Gabriel, der eine Armee der Engel gegen Gott anführt, da dieser den Menschen eine Seele geschenkt hat -- und seinen treusten Dienern, den Engeln, nicht. Eines Tages überträgt Gabriel diesen Krieg auf die Erde, um die schwarze Seele des bösartigsten, lebenden Menschen in seinen Besitz zu bekommen. Eine Seele so schwarz, dass sie der Schlüssel zum Sieg über seine gegnerische Armee der nach wie vor Gott ergebenen Engel ist. Einer dieser Gott ergebenen Engel ist Michael. Ihm gelingt es vor Gabriel in den Besitz dieser Seele zu gelangen und sie im Körper eines kleinen Mädchens zu verstecken, bevor er von Gabriel getötet wird...