Vor Tausenden von Jahren verwüstete eine gewaltige Katastrophe die Erde, doch die Menschheit hat sich ihrer neuen Umgebung längst angepasst. Gigantische Metropolen auf Rädern erhoben sich aus den Trümmern der untergegangenen Zivilisation. Auf der Suche nach den letzten Ressourcen fahren sie über die verdörrte Steppe und verschlingen gnadenlos die kleineren Städte. Zu den großen Metropolen gehört auch London als einer der gewaltigsten rollenden Kolosse. In diesem unerbittlichen Kampf trifft der unscheinbare Tom Natsworthy in einer schicksalshaften Begegnung auf die gefährliche Flüchtige Hester Shaw - zwei Gegensätze prallen aufeinander, zwei Menschen, deren Wege einander nie hätten kreuzen sollen. Sie schmieden eine überraschende Allianz, die über den Fortgang der Menschheitsgeschichte bestimmen könnte.

Agent Ethan Hunt genießt gerade seinen Urlaub beim Freiklettern, als ihn eine vom Hubschrauber überbrachte Nachricht zur Arbeit zurückruft: Der kriminelle Ex-Kollege Sean Ambrose hat mit seiner Gang ein todbringendes Virus in seinen Besitz gebracht. Nun gilt es, den Verräter schleunigst ausfindig und dingfest zu machen. Deshalb macht sich Ethan gemeinsam mit dem Computer-Genie Luther, dem Australier Billy und der attraktiven Meisterdiebin Nyah an die unmöglich scheinende Mission, das Virus zurückzuholen.