In den USA haben politische Konflikte, Krankheit, Armut und die Überbevölkerung dafür gesorgt, dass die Ressourcen bald schon nicht mehr ausreichen werden und das Land kurz vor dem Untergang steht. So sieht die Regierung keinen anderen Ausweg, als alles Leben im Staatsgebiet mit Gift auszulöschen. Die Überlebenden des Massakers schließen sich in Stämmen und Gangs zusammen. Dieser brutalen und post-apokalyptischen Welt versucht ein junges Paar, unter Einsatz ihres Lebens, zu entkommen und bricht auf eine verzweifelte Fahrt auf, quer durch die Terrains rivalisierender Gruppierungen. Ein Kampf um Leben und Tod...

Machete hat nichts mehr zu verlieren. Drogenkönig Torrez tötet seine Familie und beinahe auch ihn selbst. Machete flüchtet nach Texas, um seine Vergangenheit hinter sich zu lassen. Doch er findet sich wieder in einem Netz aus Korruption und Betrug. Der skrupellose Geschäftsmann Booth erpresst ihn, den rassistischen Senator McLaughlin zu erschießen. Sonst würde er Machete, illegal in den USA, verpfeifen. Er wird nun selbst Ziel eines zweiten Killers, alles soll danach aussehen, dass die Polizei Machete als Attentäter erschießt. Nur knapp entgeht er dem Mordanschlag. Booth und eine Reihe Killer, darunter der unberechenbare Anführer einer privaten Grenzarmee, Von, sind ihm auf den Fersen. Machete kann nur überleben, wenn er die Verschwörung aufdeckt und seinen Namen reinwäscht.