Frank Barnes, ein erfahrener und abgeklärter Lokführer, ist mit seinem neuen Kollegen, dem jungen Will Colson unterwegs, als ihn eine Nachricht ereilt, die ihn vor eine schwere Entscheidung stellt. Auf seiner Strecke befindet sich ein Zug, der unbemannt und beladen mit hochgiftigen Chemikalien durch ein dicht besiedeltes Gebiet rast. Der Zug ist aufgrund defekter Bremsen nicht nur ein unaufhaltsames Gefährt, sondern seine Ladung macht ihn zu einer Bombe von der Größe des Chrysler Buildings. Alle Versuche ihn zu stoppen schlugen bereits fehl, so dass Frank und der unerfahrene Neuling Will die Einzigen sind, die die drohende Katastrophe noch stoppen könnten. Ein atemberaubender Wettlauf mit der Zeit beginnt in Unstoppable - Ausser Kontrolle.

Lara Brennan, die Frau von College-Professor John Brennan wird aus heiterem Himmel wegen Mordes verhaftet. Der schockierten Familienmutter wird vorgeworfen ihre Chefin ermordet zu haben. Alle Indizien sprechen eindeutig gegen sie, doch John glaubt an seine Frau. Obwohl er alles daran setzt ihre Unschuld zu beweisen, wird Lara vor Gericht schuldig gesprochen. Gemeinsam mit einem ehemaligen Gefängnisinsassen entwickelt John den scheinbar perfekten Ausbruchsplan. Dann soll seine Ehefrau jedoch in ein anderes Gefängnis verlegt werden - John bleiben nur noch 72 Stunden um Lara zu befreien.