David Marks, Sohn einer reichen New Yorker Familie, verliebt sich in die junge Katie McCarthy, die nicht zu seinen Kreisen gehört. Die beiden heiraten, doch dann verschwindet plötzlich die Frau. Ein Detektiv nimmt die Ermittlungen auf und kommt an wichtige Informationen. Dabei müssen einige Menschen mit ihrem Leben bezahlen.

Gerade erst konnte der Bostoner Cop und alleinstehende Witwer Thomas Craven seine 24-jährigen Tochter Emma bei ihrem ersten Besuch seit Jahren wieder in die Arme schließen, da muss er mit ansehen, wie sie von einem Unbekannten erschossen wird. Während die Polizei vermutet, der Schuss habe eigentlich ihm gegolten, verfolgt Craven eine andere Theorie und ermittelt auf eigene Faust. Schnell findet Craven heraus, dass Emma geheime Informationen über ihren Arbeitgeber Northmoor besaß, und gerät damit selbst ins Fadenkreuz.

1954 soll der U.S. Marshall Teddy Daniels das Verschwinden eines Patienten aus dem Bostoner Shutter Island Ashecliffe Hospital aufklären. Er hat sich aus persönlichen Gründen um diesen Auftrag bemüht, aber schon bald muss er sich fragen, ob er nicht durch die Ärzte manipuliert wurde, deren Methoden von unethisch über illegal bis skrupellos gehen. Teddys scharfsinnige Ermittlungsmethoden führen rasch zu einer vielversprechenden Spur, aber das Hospital verweigert ihm Zugriff auf Informationen, die den Fall erhellen könnten. Als ein Hurrikan die Verbindung zum Festland unterbricht, "entkommen" weitere gefährliche Kriminelle in dem Chaos und die verwirrenden Hinweise mehren sich, so dass Teddy an allem zu zweifeln beginnt - seinem Gedächtnis, seinem Partner und sogar seinem eigenen Verstand.