John Rambo hat viele große Schlachten in seinem Leben geschlagen - nun soll endlich Schluss sein. Zurückgezogen lebt der Kriegsveteran inzwischen auf einer abgelegenen Farm in Arizona. Doch der einstige Elitekämpfer kommt nicht zur Ruhe. Als die Enkeltochter seiner Haushälterin Maria verschleppt wird, begibt sich Rambo auf eine Rettungsmission nach Mexiko. Schon bald sieht er sich dort einem der mächtigsten und skrupellosesten Drogenkartelle gegenüber. Die vielen Jahre im Kampf mögen Rambo gezeichnet haben, aber sie haben ihn nicht weniger gefährlich gemacht...

Die Diebe Walker, Stacy und Gage sitzen nach einem missglückten Überfall und anschließender Flucht vor der Polizei gemeinsam in einer Lagerhalle fest, wo sie sich eigentlich verstecken wollen. Denn die Flucht ist ihnen nicht möglich, da ein wilder Kampfhund durch das Gebäude streift und sie am Verlassen von diesem hindert. Dass die Zähne fletschende Killermaschine und zahlreiche Blutspuren vorhanden sind, ist kein Zufall. Denn das organisierte Verbrechen nutzt die Halle als regelmäßigen Schauplatz für illegale Hundekämpfe und das verkompliziert die Lage für die drei Diebe weiter. Denn früher oder später wird das Herrchen des Hundes wieder zurückkommen und sicher nicht sehr erfreut über ungebetene Gäste sein...