Eine geheime Militäraktion wird durch die Bruchlandung eines Predator-Raumschiffes gestört. Während zwei seiner Kameraden getötet werden, kann Quinn McKenna das Alien außer Gefecht setzten und seine Ausrüstung an sich nehmen. Als er diese jedoch zu sich nach Hause schickt und sein am Asperger-Syndrom leidender Sohn es schafft, sie in Betrieb zu nehmen, lockt er damit die Predators direkt zu sich. Zusammen mit einer chaotische Truppe von Ex-Soldaten und der Biologin Casey Bracket muss er nun um sein Überleben und das seines Sohnes kämpfen.

Die Predators, eine hochgerüstete und technologisch weit überlegene Spezies von Alien-Jägern, sind zurück und sorgen auf der Erde für Ärger, weil ein kleiner Junge ihnen versehentlich die Rückkehr ermöglicht hat. Doch dieses Mal sind die Invasoren noch gefährlicher, denn sie sind stärker und klüger, als jemals zuvor. Sie haben nämlich die DNA anderer Spezies verwendet, um sich genetisch hochzurüsten. Auf diese Weise haben sie bereits das All erobert. Nun wollen sie die Erde einnehmen. Eine chaotische Truppe von Ex-Soldaten, darunter Quinn McKenna, Traeger und Coyle sowie eine Wissenschaftlerin, müssen sich schon bald für eine ultimative Jagd bereitstellen. Denn sie sind die einzige Hoffnung der Menschheit...

Im Los Angeles des Jahres 2028 versinken die Straßen der Stadt im Chaos eines außer Kontrolle geratenen Bürgeraufstands: Für Waikiki (Sterling K. Brown) und seine Kumpanen die perfekte Gelegenheit eine Bank zu überfallen. Als ihr Raubzug vom Kugelhagel der Polizei unterbrochen wird, bleibt der schwerverletzten Gang nur ein Ort, an den sie sich retten kann: Hotel Artemis - ein längst zum Mythos erklärtes, geheimes Krankenhaus für Schwerverbrecher. Unter der Obhut der Schwester (Jodie Foster) und ihrem Assistenten (Dave Bautista) glaubt sich Waikiki zunächst sicher. Doch der wahre Ärger beginnt, als plötzlich weitere Outlaws im Hotel einchecken!

Um den Kopf freizubekommen, lässt der erfolgreiche junge Hollywood-Regisseur Thomas Los Angeles hinter sich und fährt in die raue Stille der Mojave-Wüste. Dort trifft er auf den zwielichtigen Herumtreiber Jack und sie kommen ins Gespräch. Die Situation eskaliert, Thomas schlägt den Fremden nieder und flieht. Doch Jack ist ihm schon bald auf den Fersen und folgt Thomas zurück in die Zivilisation. Ein tödliches Katz-und-Maus-Spiel beginnt, bei dem Jack nur ein Ziel verfolgt: Thomas alles zu nehmen, was ihm wichtig ist...