Nachdem Thomas (Dylan O'Brien) dem Labyrinth entkommen ist und die Brandwüste durchquert hat, sind die Abenteuer für ihn und seine Freunde noch längst nicht ausgestanden. Ein Jahr ist vergangen. Inzwischen haben er, Newt (Thomas Brodie-Sangster), Minho (Ki Hong Lee) und Teresa (Kaya Scodelario) so einiges in Erfahrung gebracht. Sie wissen nun, dass sie Teil eines groß angelegten Experiments waren, mit dem die Organisation Wicked ein Heilmittel für die weltweit ausgebrochene Seuche namens Der Brand finden wollte, die Menschen in tollwütige Bestien verwandelt. Thomas gehört zu den wenigen Personen, die gegen den letztendlich tödlich endenden Virus immun sind, und so fällt es nun ihm zu, den Verfall der Menschheit aufzuhalten.

Detroit, 1967: Die schwarze Bevölkerung leidet bereits seit vielen Jahren unter Diskriminierung und sozialer Ungerechtigkeit. An einem hitzigen Sommertag eskaliert der Konflikt schließlich und Straßenschlachten brechen aus - ganze fünf Tage halten die Unruhen an, bei denen Soldaten als Unterstützung der Sicherheitskräfte in die Stadt einrücken. Mitten in diesem unübersichtlichen Geschehen werden eines Abends Schüsse aus dem überwiegend von Schwarzen bewohnten Algiers Motel gemeldet, das daraufhin von Polizei und Militär gestürmt wird. Ein Gast stirbt dabei und die folgenden Ermittlungen eskalieren schnell, als die Polizisten unter Führung des Streifencops Philip Krauss (Will Poulter) beginnen, die Gäste, darunter Sänger Larry (Algee Smith), dessen bester Freund Fred (Jacob Latimore) und Wachmann Melvin Dismukes (John Boyega), in Verhören mit brutalen Mitteln unter Druck zu setzen...

In den 1820ern zieht der legendäre Trapper Hugh Glass durch die Weiten der USA, wo er mit einer von Captain Andrew Henry angeführten Expedition dabei ist, den Missouri River zu erforschen. Am Fluss hat er einen unachtsamen Moment - den ein Grizzly ausnutzt, ihn übel zuzurichten. Glass schwebt in Lebensgefahr. Seine Begleiter, unter ihnen der raubeinige John Fitzgerald und der junge Jim Bridger, glauben nicht, dass er den Vorfall überleben wird und als sie dann Ureinwohner in der Nähe ihres Lagers erspähen, fackeln sie nicht lange. Sie nehmen dem Schwerverwundeten Gewehr, Messer und seine weitere Ausrüstung ab und überlassen ihn sich selbst. Aber überraschend überlebt Glass doch - und schwört allen Begleitern Rache, die ihn zurückgelassen haben. Auf der Suche nach ihnen schleppt sich der verletzte Abenteurer durch die eisige Bergwelt...