In der sonnigen Bay Area San Franciscos beginnt 1968 eine grausame Mordserie. Der unbekannte Killer lauert verliebten Pärchen auf und bringt sie um. Anschließend führt er Polizei und Presse mit kryptischen Briefen, in denen er sich Zodiac nennt und seiner Untaten brüstet, an der Nase herum. Zeitungsreporter und Fahnder aus vier Distrikten suchen nach dem Mörder. Als ein Teenager seine Attacken überlebt und ihn als weiß Maskierten beschreibt, bricht Panik in der Stadt aus. Der unlösbare Fall wird bald zur Obsession für die vier Detectives.

Telly Paretta wird 14 Monate nachdem ihr achtjähriger Sohn Sam bei einem Flugzeugabsturz ums Leben kam immer noch von den Erinnerungen gequält, in deren Folge sie sich von ihrem Mann Jim immer mehr entfremdet hat. Ihr Psychiater Dr. Munce versucht derweil, ihr glaubhaft zu machen, dass sie an Wahnvorstellungen leide: Ihr Sohn hätte nie existiert! Telly versucht verzweifelt und erfolglos, Beweise für Sams Existenz zu finden. Dann lernt sie Ash Correl kennen, den Vater eines anderen Opfers des Flugzeugabsturzes, mit dem sie fortan einen Verbündeten im Kampf um die Wahrheit an ihrer Seite hat.