Gotham City im Jahr 1981: Der mental instabile Arthur Fleck führt wahrlich nicht das Leben, von dem man träumt: Vollgepumpt mit Medikamenten geht er seiner Arbeit als kostümierter Werbeschildträger nach und wird nicht selten das Ziel von Spott und Attacken. Abends zieht es ihn in sein heruntergekommenes Apartment, wo er sich um seine kranke Mutter kümmern muss. Gemeinsam hoffen sie auf ein besseres Leben, das Arthur als Stand-Up-Komiker realisieren will. Als plötzlich die Förderung für seine psychologische Betreuung gestrichen wird, nimmt das Unheil seinen Lauf. Die Schusswaffe eines Kollegen, die Suche nach seinem echten Vater und plötzlicher Ruhm sorgen dafür, dass der einstmals harmlose Exzentriker die ganze Stadt in Angst und Schrecken versetzt...

Veronica lebt ein Luxusleben, das sie und ihr Mann Harry sich nur leisten können, weil Harry mit kriminellen Machenschaften ordentlich Kohle macht. Als er aber bei einem seiner Raubzüge ums Leben kommt, steht Veronica vor einem Abgrund, denn ihr Mann hat ihr einen gigantischen Schuldenberg hinterlassen. Zwei Millionen Dollar hat er dem brutalen Gangster Jamal Manning geschuldet und dieser verlangt nun von Veronica, dass sie das Geld für ihn auftreibt. Also beschließt sie kurzerhand, einen großen Coup, an dem Harry vor seinem Tod lange herumgetüftelt hatte, einfach selbst durchzuführen und sich mit der Beute endlich Jamal und den berüchtigten Geldeintreiber Jatemme vom Hals zu schaffen. Helfen sollen ihr dabei die Frauen von Harrys Kollegen, die ebenfalls bei dem Unglück ums Leben kamen. Die Witwen Linda und Alice lassen sich auf den gefährlichen Plan ein und engagieren mit Friseurin Belle eine zuverlässige Fluchtwagenfahrerin. Nun kann das Quartett loslegen...

Im Los Angeles des Jahres 2028 versinken die Straßen der Stadt im Chaos eines außer Kontrolle geratenen Bürgeraufstands: Für Waikiki (Sterling K. Brown) und seine Kumpanen die perfekte Gelegenheit eine Bank zu überfallen. Als ihr Raubzug vom Kugelhagel der Polizei unterbrochen wird, bleibt der schwerverletzten Gang nur ein Ort, an den sie sich retten kann: Hotel Artemis - ein längst zum Mythos erklärtes, geheimes Krankenhaus für Schwerverbrecher. Unter der Obhut der Schwester (Jodie Foster) und ihrem Assistenten (Dave Bautista) glaubt sich Waikiki zunächst sicher. Doch der wahre Ärger beginnt, als plötzlich weitere Outlaws im Hotel einchecken!