Der Forscher Dr. Daniel Winter hat eine Technologie entwickelt, mit der Zeitreisen möglich werden können, doch die US-Regierung stuft die Experimente als zu gefährlich ein und stoppt das Projekt. Um sein Lebenswerk zu retten, entwendet er die Technologie und flieht. Das FBI unter Agent Caleb startet sofort eine groß angelegte Suchaktion, und Winters Name taucht kurz darauf auf der Passagierliste eines Linienflugzeugs auf. Doch als die Regierung den Befehl zur sofortigen Landung geben will, lässt Dr. Winter mit Hilfe seiner Technologie das Flugzeug in einem Zeitloch verschwinden. Der dadurch ausgelöste Welleneffekt droht die Welt zu zerstören. Ein Wettlauf gegen die Zeit hat begonnen.

In dieser Fortsetzung von "Alien Vs. Predator"? wird der Kampf der Ausserirdischen mitten in einer amerikanischen Kleinstadt ausgetragen. In den Hügeln von Colorado stürzt das Erkundungsschiff eines Predators ab, wobei Alien-Facehugger freigesetzt werden. Doch auch eine noch gefährlichere Kreatur tritt in Erscheinung: Ein Hybrid aus einem Alien und einem Predator. Selbst die herbeigerufene Nationalgarde sieht nur noch einen Ausweg: Die Auslöschung der Stadt mit einer nuklearen Bombe! Die unbedarften Bürger müssen sich gegen die übermächtigen Gegner verbünden, um wenigstens eine kleine Überlebenschance zu haben.