Secret Service-Agent Ethan Runner ist nicht mehr der Jüngste, dazu noch schwer krank und will mehr Zeit für seine Frau und seine Tochter haben. Diese hatten unter seiner Arbeit und seiner permanenten Abwesenheit sehr gelitten. Eine ominöse Agentin bittet ihn jedoch um die Erfüllung eines letzten Auftrages und bietet ihm die Injektion eines Mittels an, welches sein Leben verlängern kann. Runner willigt ein und macht sich, trotz schwerer Halluzinationen die das Wunder-Medikament mit sich bringt, an die Arbeit.

Top-Agent Peter Devereaux, Code-Name "November Man", hat sich nach seinem letzten Fall in den verdienten Ruhestand in die Schweiz begeben. Doch das Idyll währt nicht lange: Peters ehemaliger Chef beordert seinen besten Mann zurück in den Dienst, denn wie es scheint, wurde der CIA von einem Maulwurf infiltriert. Peter soll die Zeugin Alice Fournier beschützen und den Komplott aufdecken, dessen Zielscheibe auch sein eigenes Leben ist - ein Killer wurde auf den Agenten angesetzt. Als Peter entdeckt, dass auch sein ehemaliger Schützling David Mason in die Affäre verwickelt zu sein scheint und womöglich dem russischen Geheimdienst angehört, gibt es für den Spion kaum noch Anhaltspunkte, wem er trauen kann und wem nicht: Er muss auf eigene Faust ermitteln.