John Rambo hat viele große Schlachten in seinem Leben geschlagen - nun soll endlich Schluss sein. Zurückgezogen lebt der Kriegsveteran inzwischen auf einer abgelegenen Farm in Arizona. Doch der einstige Elitekämpfer kommt nicht zur Ruhe. Als die Enkeltochter seiner Haushälterin Maria verschleppt wird, begibt sich Rambo auf eine Rettungsmission nach Mexiko. Schon bald sieht er sich dort einem der mächtigsten und skrupellosesten Drogenkartelle gegenüber. Die vielen Jahre im Kampf mögen Rambo gezeichnet haben, aber sie haben ihn nicht weniger gefährlich gemacht...

Bei einem Flug nach L.A. fordert ein fremdes Virus ein Todesopfer. Der besorgte Kapitän informiert die Seuchenkontrolle, die nach der Landung alle Passagiere unter Quarantäne stellt. Bei dem Erreger handelt es sich um H3N7, der sich mit großer Geschwindigkeit ausbreitet und zu einem qualvollen Erstickungstod führt. Unter den Passagieren ist der verurteilte Drogenboss Vicente. Bei seiner Befreiung aus der Quarantäne nutzen auch andere verängstigte Passagiere den Tumult zur Flucht.