Nach dem blutrünstigen Piranha-Massaker am Lake Victoria vor einem Jahr ist in der beschaulichen Kleinstadt Merkin in Arizona wieder Ruhe eingekehrt. Dort betreibt Chet mit seiner Tochter den riesigen Wasserpark "Big Wet". Um das Geschäft anzukurbeln, ersetzt man kurzerhand die Bademeister durch sexy Bikini-Girls mit Körbchengröße Doppel-D unter Aufsicht von Fernseh-Lifeguard David Hasselhoff höchstpersönlich. Doch die wirkliche Party steht noch bevor, denn die Urzeit-Piranhas von Mr. Goodman, einem verrückten Wissenschaftler, lassen bald die Zähne spielen. Sie sind wieder hungrig.

Der Moskauer Polizist Andrei Somov gibt seinen Job in Russland auf, um ein neues Leben in den USA zu beginnen. Dort angekommen muss er sich jedoch mit einem miesen Job in einem kleinen Restaurant über Wasser halten, während seinem Sohn und seiner schwangere Tochter die Ausreisevisa aus Russland verwehrt werden. "Andy" geht zum Glück einige Cops in LA, und nachdem er seine Hilfe und vor allem russischen Sprachkenntnisse angeboten hat, wird er nach Tijuana geschickt. Dort trifft er auf "Coyote Larry", ebenfalls russischer Einwanderer, aber US Bürger, der vor Jahren seine Tochter verloren hat und jetzt illegale Einwanderer in die USA bringt. Währenddessen überzeugt das Medium Michael March das LAPD davon, er wisse dass ein Umschlag, den Larry besitzt, in Verbindung zu einem verrückten Bombenleger steht, der es auf Pharmaunternehmen abgesehen hat. An diesem Punkt ist das Durcheinander vorprogrammiert.

Vor Jahren hatte er sich seine Opfer dort gesucht, wo die Welt am unwegsamsten ist - tief im südamerikanischen Dschungel. Heute hat er ein anderes Jagdrevier gefunden - den Dschungel von Los Angeles. Mitten im heißesten Sommer schlägt der Predator wieder zu: Menschen verschwinden, verstümmelte Leichen stacheln die bis an die Zähne bewaffneten Drogenmafia-Gangs zu einem blutigen Bandenkrieg an. Los Angeles verwandelt sich in einen Schlachthof. Der totale Zusammenbruch scheint unaufhaltsam. Angst und nackter Terror beherrschen die Stadt. Nur der Polizei-Sergeant Mike Harrigan will sich nicht damit abfinden, ein leichtes Opfer zu sein. Er stellt sich dem übermächtigen Unbekannten.

Der verrückte Wissenschaftler Dr. Vasilienko experimentiert in seinem verborgenen Labor mit einem selbst entwickelten Serum, genannt "The Rage". Dieses Serum verwandelt seine Opfer in rasende, nach Menschenfleisch dürstende Bestien. Doch die Experimente verlaufen nicht nach Plan: Seine blutrünstigen "Patienten" brechen aus dem Labor aus und machen sich auf zu einem blutigen Trip. Sie machen Jagd auf alle, die sich ihnen in den Weg stellen.