Nachdem Thomas (Dylan O'Brien) dem Labyrinth entkommen ist und die Brandwüste durchquert hat, sind die Abenteuer für ihn und seine Freunde noch längst nicht ausgestanden. Ein Jahr ist vergangen. Inzwischen haben er, Newt (Thomas Brodie-Sangster), Minho (Ki Hong Lee) und Teresa (Kaya Scodelario) so einiges in Erfahrung gebracht. Sie wissen nun, dass sie Teil eines groß angelegten Experiments waren, mit dem die Organisation Wicked ein Heilmittel für die weltweit ausgebrochene Seuche namens Der Brand finden wollte, die Menschen in tollwütige Bestien verwandelt. Thomas gehört zu den wenigen Personen, die gegen den letztendlich tödlich endenden Virus immun sind, und so fällt es nun ihm zu, den Verfall der Menschheit aufzuhalten.

Nach einem Massaker am Hafen erzählt der Krüppel Roger "Verbal" Kint seine Geschichte: Einige Wochen zuvor suchte die Polizei für eine Gegenüberstellung wegen eines gestohlenen Lastwagens fünf Kriminelle zusammen, neben Kint noch den Ex-Cop Keaton, den Sprengstoffspezialisten Hockney, sowie die Profi-Räuber McManus und Fenster. Aus Rache tun sich die Männer zusammen und drehen ein kleines Ding. Keiner ahnt, daß sie damit dem großen Unbekannten im Hintergrund auf die Füße treten, der Verbrecherlegende Keyser Soze, von dem niemand weiß, ob es ihn überhaupt gibt. Doch Soze zieht schon längst die Fäden im Hintergrund zu einem Netz, aus dem scheinbar niemand entkommen kann. Und so werden die fünf üblichen Verdächtigen zu Erfüllungsgehilfen in einem Spiel, das niemand durchschauen kann.

TV-Moderator Lee Gates hat es durch seine erfolgreiche Finanzshow im Fernsehen zu einiger Berühmtheit gebracht. Er genießt den Ruf, das Geld-Genie der Wall Street zu sein. Doch nachdem er seinen Zuschauern eine High-Tech-Aktie empfohlen hat, deren Kurs anschließend auf mysteriöse Weise abstürzt, nimmt ein wütender Investor Gates, seine Crew und seine Star-Produzentin Patty Fenn Live on Air als Geisel. Gates und Fenn versuchen verzweifelt, am Leben zu bleiben und gleichzeitig die Wahrheit hinter einem Netz aus Lügen rund um das "große Geld" aufzudecken.