1942 ist Hitlers Drittes Reich auf dem Höhepunkt seiner Macht. Die "Endlösung"? der Judenfrage wurde eingeleitet, ins Leben gerufen vom SS- und Gestapo-Chef Reinhardt Heydrich (Jason Clarke). Der rücksichtslose Mann hat es mithilfe seiner aristokratischen Frau Lina (Rosamund Pike) bis ganz an die Spitze der nationalsozialistischen Führungsriege geschafft. Um ihn auszuschalten, plant der Widerstand der Tschechoslowakei eine ehrgeizige Operation: Zwei junge Rekruten, Joseph Gacik und Jan Kubis (Jack O'Connell und Jack Reynor), werden von Winston Churchill und dem tschechoslowakischen Oberhaupt Edvard Bene? nach Prag geschickt, um Reinhardt Heydrich mit einem Anschlag zu töten. Bei der Planung unterstützt werden sie dabei von einer jungen Widerstandskämpferin (Mia Wasikowska). Die Operation erhält den Namen Anthropoid.

Die Polizisten Franck (Gilles Lellouche) und Simon (Vincent Lindon) sind privat beste Freunde und feiern eines Abends ausgelassen den erfolgreichen Abschluss eines ihrer Fälle. Auf dem Nachhauseweg verursachen sie einen folgenschweren Verkehrsunfall, bei dem zwei Menschen ihr Leben verlieren. Der schwer verletzte Simon, der betrunken am Steuer saß, verliert kurz darauf seinen Job, seine Familie und muss für sechs Jahre ins Gefängnis. Franck hingegen bleibt unversehrt und kann weiter als Polizist arbeiten. Als Simon Jahre später als gebrochener Mann aus dem Gefängnis freikommt, heuert er bei einer Sicherheitsfirma an und versucht so gut es geht für seinen mittlerweile 9-jährigen Sohn Théo da zu sein. Als dieser zufällig Zeuge eines Mordes wird und die Täter daraufhin versuchen den Jungen auszuschalten, macht Simon gemeinsam mit Franck unerbittlich Jagd auf die Gangster.