In der Neuauflage des Klassikers "Frankenstein" von Mary Shelley wird die Gruselgeschichte aus der Perspektive von Igor (Daniel Radcliffe), dem Assistenten von Victor Von Frankenstein (James McAvoy), erzählt. Nachdem sich der junge Medizinstudent Frankenstein des von einer dunklen Vergangenheit gezeichneten Igors annimmt, entwickelt sich zwischen dem angehenden Mediziner und seinem wissbegierigen Helfer eine enge Freundschaft. Hautnah erlebt Igor mit, wie sein genialer Meister Experimente vollzieht, die über die Grenzen der Wissenschaft hinausgehen...

Am Weihnachtsabend 1899 erreicht Edward Newgate die Tore der Irrenanstalt Stonehearst. Der junge und unerfahrene Psychologe sucht nach seiner ersten Anstellung, um endlich auch praktische Erfahrung sammeln zu können. Er wird mit offenen Armen von Anstaltsleiter Dr. Lamb empfangen, der dem angehenden Arzt die Räumlichkeiten und Methoden seiner Arbeit zeigt. Unter den Patienten befindet sich auch Eliza Graves, die von Anfang an eine geheimnisvolle Anziehung auf Edward ausübt. Anders als üblich werden die Insassen hier nicht betäubt oder gefesselt, sondern können sich frei entfalten und ihren Wahnsinn ausleben. Doch als Edward verdächtigen Geräuschen in die dunklen Keller des Gebäudes folgt, entdeckt er einen eingesperrten Mann, der behauptet Dr. Salt, der eigentliche Leiter der Einrichtung, zu sein...