Der geplante Familienurlaub zum Lake Tahoe wird für die Familie Carver zu einem wahren Horrortrip, als sie auf ihrer Route durch die Wüste von Nevada auf den wahnsinnigen Deputy Collie Entragian treffen. Unter einem Vorwand lockt er sie in seine Stadt, Desperation, wo er die Familie sofort ins Gemeindegefängnis steckt und die kleine Tochter der Carvers die Treppe hinunter stößt, woraufhin diese stirbt. Nach und nach stellt sich heraus, dass der verrückte Polizeibeamte nahezu jeden Einwohner der Stadt getötet hat und dass er offenbar über übersinnliche Kräfte verfügt, die es ihm ermöglichen, mit Tieren zu kommunizieren und diese zu beherrschen.

Es ist 11:14 Uhr am Abend in einer kalifornischen Kleinstadt. Ein Autofahrer fährt einen Passanten an, der plötzlich auftaucht. Als die Polizei eintrifft, nimmt das Unglück seinen Lauf, denn im Streifenwagen sitzen bereits zwei andere Straftäter. Nach fünfzehn Minuten ist der Zuschauer schon relativ verwirrt: Wer sind alle diese Charaktere und warum hat man den Eindruck, dass hinter diesem simplen Anfang noch viel mehr steckt und die Schicksale der Leinwandfiguren auf die abstruseste Art und Weise miteinander verstrickt sind? Wer im Kinosessel durchhält, wird dafür belohnt. Denn an diesem Abend führen fünf verschiedene Wege zur Uhrzeit 11:14, die nacheinander in Zeitsprüngen erzählt werden und immer neue Verbindungen offenbaren. Auch wenn manchmal eine Figur aus einem anderen Handlungsstrang nur am Bildrand in einer einzigen Sequenz auftaucht, erhält man damit eine entscheidende Information über den Hergang des so schicksalsträchtigen Abends.