Dem Cop Brian O'Conner werden nach einem Einsatz in der illegalen Rennszene wegen nicht ganz legaler Ermittlungsmethoden Führerschein und Dienstmarke entzogen. Nun erhält der auf Eis gelegte Gesetzeshüter eine Chance zur Bewährung: Gemeinsam mit der Undercover-Agentin Monica soll er Licht ins Dunkel diffuser Transaktionen eines verdächtigen Geschäftsmannes in Miami bringen. Wie es sich so fügt, ist jener auch ein begeisterter Anhänger destruktiver Sportwagenevents.

Emily Shaw und ihr 16-jähriger Sohn Kerry nehmen auf dem Weg nach Texas eine Anhalterin mit. Allerdings ist die vermeintliche Schauspielerin Jayne Ferré in Wahrheit eine Auftragskillerin auf der Flucht vor der Mafia.

Dr. Norman Spencer und seine hübsche Frau Claire sind das, was man ein Traumpaar nennen könnte und seit sie ihr neues Haus bezogen haben, scheint die Ehe nahezu perfekt. Doch die Fassade beginnt gefährlich zu bröckeln, als Claire plötzlich unheimliche Stimmen hört und eine mysteriöse Frauen-Erscheinung zu sehen glaubt. Als sie ihrem Mann davon erzählt, stempelt er ihre Ängste als verrückte Wahnvorstellung ab. Verzweifelt sucht sie nach einer Erklärung für die Vorkommnisse, doch je näher sie der grauenvollen Wahrheit kommt, desto deutlicher wird, dass sich dieser Geist nicht so einfach vertreiben lässt...

Die blinde Musikerin Emma kann nach einer Hornhauttransplantation wieder sehen. Allerdings braucht ihr Gehirn oft mehrere Tage, um die neuen Sinnesreize zu verarbeiten. Als in ihrem Wohnhaus eine Frau ermordet wird, sieht Emma im Flur die Gestalt des Mörders. Doch Detective Hallstrom traut ihrer undeutlichen Wahrnehmung nicht und lehnt sie als Zeugin ab. Mittlerweile wird auch der Mörder auf Emma aufmerksam.

In Blade: Trinity bekommt es der Daywalker zum ersten Mal mit dem Vampir aller Vampire Drake alias Dracula zu tun. Dieser, gespielt von Prison Break - Star Dominic Purcell, wird von einer Gruppe Vampire aus seinem Grab befreit, mit dem Ziel sie alle zu Daywalkern zu transformieren. Nach Whistlers Tod muss Blade mit der Untergrundorganisation Nightstalker zusammen arbeiten, die auch in den Kampf gegen Vampire geht. Zu dieser gehört neben Whistlers Tochter Abigail auch der Draufgänger Hanibal King. Ziel der Gruppe ist es, mit dem von ihnen entwickelten Virus Day Star alle Vampire zu vernichten. Dafür brauchen sie jedoch als letztes Element einen Tropfen von Drakes Blut, der das Virus erst wirkungsvoll genug macht. Die Schlacht zwischen den Nightstalkern rund um Blade und den Vampiren beginnt.