Nachdem Thomas (Dylan O'Brien) dem Labyrinth entkommen ist und die Brandwüste durchquert hat, sind die Abenteuer für ihn und seine Freunde noch längst nicht ausgestanden. Ein Jahr ist vergangen. Inzwischen haben er, Newt (Thomas Brodie-Sangster), Minho (Ki Hong Lee) und Teresa (Kaya Scodelario) so einiges in Erfahrung gebracht. Sie wissen nun, dass sie Teil eines groß angelegten Experiments waren, mit dem die Organisation Wicked ein Heilmittel für die weltweit ausgebrochene Seuche namens Der Brand finden wollte, die Menschen in tollwütige Bestien verwandelt. Thomas gehört zu den wenigen Personen, die gegen den letztendlich tödlich endenden Virus immun sind, und so fällt es nun ihm zu, den Verfall der Menschheit aufzuhalten.

Spezialagent Elijah Kane (Steven Seagal) hält sich mit seinem Team nach wie vor in Vancouver auf, als die CIA sie abermals um Hilfe bittet. Das Team soll sie bei der Bekämpfung des organisierten Verbrechens vor Ort unterstützen. Was zunächst wie eine Routine-Aufgabe erscheint, entpuppt sich bald als eine riesige Verschwörung: Es wird illegal mit menschlichen Organen gehandelt. Die CIA prüft den Fall und findet heraus, dass der Chef der Organisation Verbindungen zu einem Unbekannten namens "The Ghost" hat. Anscheinend besitzt diese Person zudem Informationen über einen zurückliegenden Angriff auf Kanes Team. Das ist für die Elite-Einheit Grund genug, der Sache nachzugehen...