Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Im Vulkangestein Santa Monicas regt sich ein altertümliches Grauen: Lavaspuckende Riesenspinnen mit einem Außenskelett aus Vulkanglas brechen aus den Felsen hervor und suchen Los Angeles heim. Zu den ersten Leuten, die mit der todbringenden Gefahr konfrontiert werden, zählt auch der abgehalfterte Action-Held Colton West: Nachdem er in den 1990er Jahren noch groß im Geschäft war, jüngst aber nur noch Jobs in albernen Monsterfilmen mit billigen Effekten an Land ziehen konnte, bekommt er durch das Erdbeben und die verheerende Folgen der Katastrophe nun die Gelegenheit, sein Fachwissen in der realen Welt unter Beweis zu stellen. Er lässt nichts unversucht, um den Vormarsch der Monster zu verhindern - ärgerlich nur, dass ihm die Leute die Geschichte aufgrund seines Rufes als ehemaliger Filmstar erst glauben, als es schon zu spät ist...