Als ein paar Freunde zufällig über das altertümliches Würfelspiel Knucklebones stolpern, das aus menschlichen Knochen hergestellt ist, können sie nicht widerstehen und beginnen eine Partie. Allerdings beschwören sie auf diese Weise einen gleichnamigen Dämon, der auf der Suche nach frischen Knochen ist, um weitere Spiele herzustellen. Nun müssen die Freunde die Beine in die Hand nehmen und fliehen, solange es noch geht.

Der angesehe Arzt Dr. Richard Kimble steht vor den Trümmern seiner Existenz als seine geliebte Frau eines Abends von einem einarmigen Mann erschlagen wird. Denn er ist der einzige, der diesen Mann gesehen haben will und keiner will ihm glauben. So wird Anklage gegen ihn erhoben und Dr. Kimble wird letztendlich zum Tod verurteilt. Bei der Überstellung in die Todeszelle kommt Richard Kimble allerdings ein tragischer Umstand zu Hilfe - der Gefangenentransporter verunglückt und Dr. Kimble gelingt die Flucht. Von nun muss er einerseits für seine Unschuld kämpfen, die es zu beweisen gilt, andererseits muss er sich auch vor seinen Jägern, angeführt von US-Marschal Sam Gerard, schützen.