Ein paar Jahre in der Zukunft: In den USA sterben fast alle Kinder und Teenager. Die wenigen Überlebenden haben plötzlich mächtige Kräfte - und keiner weiß, warum. Sie können Menschen manipulieren, Gedanken lesen oder Gegenstände per Gedankenkraft bewegen. Die Regierung reagiert hilflos: Sie erklärt die Mädchen und Jungen zur Bedrohung und lässt sie wegsperren, auf dass sie niemandem gefährlich werden können. Eine der inhaftierten Teenager ist die sechzehnjährige Ruby, ihre Kräfte sind so stark ausgeprägt wie von fast keinem anderen. Sie flieht aus dem Camp und trifft draußen auf andere junge Leute, die durchgebrannt sind und nach einem Ort suchen, an dem sie Schutz haben. Gemeinsam stellen Ruby, Liam, Chubs und Zu bald fest, dass ihre Flucht vergeblich sein wird, solange sie das Grundproblem nicht gelöst haben. Sie wurden von mächtigen Erwachsenen betrogen - und müssen den Kampf gegen sie aufnehmen...

Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.