Jigsaw und seine Gehilfin Amanda sind tot, aber das mörderische Treiben geht weiter. Nach dem Tod an Detective Kerry helfen die FBI-Profiler Agent Strahm und Agent Perez dem Revierchef Hoffman, Jigsaws letztes grausames Spiel zu rekonstruieren. Doch dann wird Commander Rigg entführt und in eins von Jigsaws mörderischen Puzzles verwickelt. Die Hinweise deuten auf Jigsaws Ex-Frau Jill...

Während die Polizei fieberhaft nach dem Jigsaw-Killer fahndet, erfreut sich dieser bereits an einem neuen sadistischen Spiel. Seine ergebene Schülerin Amanda hat im Auftrag ihres todkranken Meisters die Ärztin Dr. Lynn Denlon in ein leer stehendes Lagerhaus entführt und mit einem hochexplosiven Halsband versehen. Dort soll sie den sterbenden Jigsaw so lange am Leben erhalten, wie das ebenfalls gekidnappte Opfer Jeff benötigt, um einen mörderischen Parcours zu durchlaufen, den das Mastermind mit perversen Überraschungen gespickt hat. Setzt Jigsaws Herzschlag aus, bevor Jeff zurückkehrt, explodieren die Sprengladungen an Dr. Denlons Körper ...

Im 21. Jahrhundert gibt es nur noch einen sicheren Platz auf der Erde, da der Rest der Welt verseucht wurde: die Insel. Auch Lincoln Six-Echo wünscht sich nichts mehr als dort hinzukommen und den Rest seines Lebens glücklich zu verbringen. Doch stattdessen lebt er ein tristes Leben in einer kontrollierten Einrichtung, in der alle Bewohner diesen Wunsch hegen. Aber mit der Zeit schwindet die Hoffnung auf Besserung. Als Lincoln dann auch noch herausfindet, dass er und seine Mitbewohner Menschenklone sind, die den richtigen Menschen Ersatzkörperteile liefern sollen, hält ihn nichts mehr dort und er startet zusammen mit der hübschen Jordan Two-Delta einen Fluchtversuch. Beide kennen nur noch eins: Rache - Rache an den Menschen, die ihnen das alles angetan haben.