Nach einem Massaker am Hafen erzählt der Krüppel Roger "Verbal" Kint seine Geschichte: Einige Wochen zuvor suchte die Polizei für eine Gegenüberstellung wegen eines gestohlenen Lastwagens fünf Kriminelle zusammen, neben Kint noch den Ex-Cop Keaton, den Sprengstoffspezialisten Hockney, sowie die Profi-Räuber McManus und Fenster. Aus Rache tun sich die Männer zusammen und drehen ein kleines Ding. Keiner ahnt, daß sie damit dem großen Unbekannten im Hintergrund auf die Füße treten, der Verbrecherlegende Keyser Soze, von dem niemand weiß, ob es ihn überhaupt gibt. Doch Soze zieht schon längst die Fäden im Hintergrund zu einem Netz, aus dem scheinbar niemand entkommen kann. Und so werden die fünf üblichen Verdächtigen zu Erfüllungsgehilfen in einem Spiel, das niemand durchschauen kann.

Im Jahr 2047 wird der gesamte Planet von einer Regierung geführt. Der Oppositionelle Sponge (Danny Glover) schickt Ryan Willburn (Stephen Baldwin) los, um ausreichend Beweise für die schrecklichen Taten der Regierung zu sammeln. Doch dabei bekommt er es schon bald mit Colonel Asimov (Rutger Hauer), Major Anderson (Daryl Hannah) und einer Gruppe von Söldnern unter Führung von Lobo (Michael Madsen) zu tun. Unterstützung bekommt er von der mutierten Überlebenden einer ehemaligen Rebellion Tuag (Neva Leoni), die mit ihm die Welt retten will. Doch Willburn weiß nicht, ob er der mysteriösen Fremden vertrauen kann.