Louise Sawyer und Thelma Dickinson sind zwei Hausfrauen, die endlich mal aus ihrem öden Eintagsleben ausbrechen wollen. Sie beschließen spontan zu verreisen, um endlich mal frei zu sein. An einer Raststätte versucht ein Mann Thelma zu vergewaltigen, woraufhin Louise ihn erschießt. Statt der Polizei die Notsituation zu erklären, flüchten die Beiden vom Tatort. Von nun an sind Polizist Hal Slocumb und etliche Polizisten hinter ihnen her. Die biederen Hausfrauen werden zu gejagten Outlaws...

Bernie Laplante hat es nicht leicht. Er lebt in Scheidung, seine Ex-Frau hasst ihn und hat das Sorgerecht für ihren Sohn, die Polizei ist ihm auf den Fersen und zu allem Unglück verliert er auch noch einen Schuh, als er einige Passagiere eines abgestürzten Flugzeugs retten will. Die Medien spielen die Rettungsaktion mächtig auf, doch dummerweise gibt sich jemand anderes als der große Held aus, und Bernie scheint wieder mal leer auszugehen.

Im südlichen US-Bundesstaat Mississippi werden 1964 drei junge Männer, ein schwarzer und zwei weiße Bürgerrechtler von einem Wagen mit Blaulicht in einer abgelegenen Straße angehalten. Nachdem sich die drei wüste, rassistische Beschimpfungen anhören müssen, werden sie erschossen. Zur Aufklärung des Falls werden der idealistische Nordstaatler Alan Ward und der erfahrene ehemalige Südstaaten-Sheriff Rupert Anderson als FBI-Ermittler nach Jessup County geschickt. Dort haben die FBI-Agenten keine leichte Aufgabe vor sich, sind die offen rassistischen Einwohner doch wenig hilfreich bei der Aufklärung des Verbrechens. Als den Agenten klar wird, dass die drei ermodert wurden, fordert Ward einen großen Trupp FBI-Agenten und sogar das Militär an, um zu helfen. Unterdessen kommt Anderson der Frau des Hilfssheriff, Mrs. Pell näher.